Labiotech가 degrader-antibody conjugate(DAC)를 ADC와 targeted protein degrader가 만나는 emerging modality로 정리함. DAC는 antibody를 이용해 특정 cell surface antigen을 인식하고, cytotoxic payload 대신 intracellular target protein을 분해하는 degrader payload를 전달하는 접근임. 아직 초기 단계지만 Orum, C4 Therapeutics, Nurix, Firefly Bio, Prelude 등 여러 회사와 big pharma partnership이 형성되며 경쟁 구도가 생기고 있음.
요약
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Degrader-antibody conjugate(DAC)는 ADC의 cell-targeting precision과 targeted protein degrader의 catalytic degradation mechanism을 결합하려는 modality임.
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일반 ADC가 cytotoxic agent를 payload로 전달하는 것과 달리, DAC는 degrader molecule을 세포 안으로 전달해 특정 intracellular protein을 ubiquitin-proteasome system 등 protein disposal machinery로 제거하는 것을 목표로 함.
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핵심 차이는 inhibitor와 degrader의 작동 방식임. Small molecule inhibitor는 지속적인 target engagement가 필요한 경우가 많지만, degrader는 target protein 자체를 제거할 수 있어 낮은 exposure에서도 더 오래가는 효과를 기대할 수 있다고 설명됨.
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DAC의 이론적 장점은 systemic degrader exposure를 줄이면서 cell-specific protein degradation을 유도할 수 있다는 점임. 기존 degrader가 갖는 tissue selectivity 문제와 ADC가 갖는 payload 다양성 한계를 동시에 건드리는 방향임.
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C4 Therapeutics는 Roche와 기존 partnership을 확장해 undisclosed oncology target 2개에 대한 DAC program을 진행한다고 소개됨. C4T는 TORPEDO platform으로 degrader payload candidate를 설계하고, Roche는 antibody selection/design, conjugation, preclinical/clinical development, commercialization을 담당하는 구조임.
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C4T의 platform은 DNA-encoded library, Cereblon toolkit, diverse chemical library, AI-driven ternary complex model, proteomics를 결합해 heterobivalent degrader, molecular glue degrader, DAC를 설계하는 방향으로 설명됨.
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Orum Therapeutics는 한국 기반 biotech으로, DAC 분야에서 가장 앞선 회사 중 하나로 소개됨. Lead candidate ORM-1153을 포함한 DAC program 진전을 위해 약 1억 달러를 조달했고, BMS에 이전된 ORM-6151/BMS-986497는 anti-CD33 antibody로 GSPT1 degrader를 전달하는 후보로 AML/MDS phase 1에 있음.
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Nurix는 Seagen과 DAC cancer program을 개발하는 collaboration을 맺었고, Seagen 인수 이후 Pfizer가 partnership을 유지하는 것으로 정리됨. Firefly Bio는 2024년 9,400만 달러 Series A로 stealth에서 나왔으나 이후 공개 업데이트는 제한적임.
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Prelude Therapeutics는 SMARCA2/4와 CDK9 degrader payload 및 payload-linker를 다양한 antibody에 결합할 수 있도록 최적화했다고 소개됨. 이 부분은 DAC에서 payload potency뿐 아니라 linker와 conjugation compatibility가 중요하다는 점을 보여줌.
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글은 DAC의 future bottleneck으로 payload size, stability, linker design, intracellular release를 제시함. Degrader payload가 conjugation에 적합하도록 더 작고 drug-like한 구조로 진화할 가능성도 언급됨.
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초기 DAC는 ADC와 비슷하게 well-validated oncology antigen을 먼저 겨냥할 가능성이 크지만, 장기적으로는 immunology indication으로 확장될 여지도 있다고 봄.
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Antibody/VHH design 관점에서는 surface target selection, internalization, intracellular release, payload-linker developability가 핵심임. 단순히 antibody가 target cell에 결합하는 것만으로는 부족하고, degrader payload가 충분히 들어가서 원하는 intracellular target degradation을 재현할 수 있어야 함.