JAM-2 technical report 리뷰
들어가며
GeoFlow-V3를 읽고 나면 자연스럽게 Nabla Bio의 JAM-2로 넘어가게 됩니다. 둘 다 2025년 전후 company-led antibody design report이고, 둘 다 “많이 만들었다”보다 “적은 wet-lab budget에서 binder를 얻었다”는 쪽을 전면에 세웁니다.
Nabla Bio의 “JAM-2: Fully computational design of drug-like antibodies with high success rates”는 closed de novo antibody design system의 performance dossier에 가깝습니다. Model architecture, training data, scoring/ranking detail, weights는 공개되어 있지 않습니다. 대신 experimental workflow와 denominator를 강하게 보여줍니다.
JAM-2가 제시하는 범위는 넓습니다. 16개 unseen soluble targets에서 target당 45 VHH designs와 45 VH/VL designs만 만들고, 모든 target에서 binder를 얻었다고 보고합니다. 여기에 20 epitopes/target breadth screen, CXCR4/CXCR7 native on-cell GPCR binding, developability panel까지 붙입니다. 그래서 이 technical report는 reproducible method anchor라기보다, closed antibody discovery engine이 어느 evidence layer까지 왔는지를 보는 자료로 이해하면 충분합니다.
45개 후보라는 실험 예산
JAM-2에서 가장 눈에 띄는 숫자는 target당 45 designs/format입니다. Target Set 1에서는 16개 unseen targets에 대해 VHH variable domains 45개와 paired VH+VL variable domains 45개를 생성합니다. VHH는 VHH-Fc로, VH+VL은 full-length mAb로 mammalian expression합니다.
이 denominator가 해석의 중심입니다. 45개는 display library scale이 아닙니다. GeoFlow-V3의 ≤50 VHH candidates와 마찬가지로, low-N recombinant screen에 가까운 budget입니다. AI antibody design이 million-scale library sorting에서 24-well/96-well급 실험 경제성으로 내려올 수 있는가를 묻는 setting입니다.
Reported result는 강합니다. JAM-2는 16/16 targets에서 적어도 한 format으로 binder를 얻었다고 말합니다. Average per-target bind rate는 VHH-Fc 39%, mAb 18%입니다. Affinity characterization subset에서는 pM binders가 2/16 targets, single-digit nM binders가 7/16 targets, double-digit nM binders가 11/16 targets에서 보고됩니다.
VHH-Fc와 full-length mAb를 같이 보는 이유
JAM-2는 VHH-Fc와 full-length mAb를 나란히 다룹니다. 이 점은 antibody design report로서 중요합니다. VHH hit가 많다는 것과 full-length mAb에서 좋은 binder가 나온다는 것은 같은 말이 아닙니다. Format이 바뀌면 avidity, expression, folding, epitope access, assay geometry가 달라집니다.
Report는 VHH-Fc bind rate가 더 높았지만, best affinities는 mAb에서 관찰되었다고 설명합니다. 이 결과는 modality별 trade-off를 보여줍니다. VHH-Fc는 hit discovery에 유리할 수 있고, mAb는 더 좋은 affinity를 줄 수 있지만, target과 epitope에 따라 달라질 수 있습니다.
Chai-2 비교도 이 맥락에서 읽어야 합니다. JAM-2는 Chai-2 VHH targets 7개 중 Chai-2가 실패한 4개에서 VHH-Fc binders를 얻었다고 말합니다. 반대로 TNFL9에서는 Chai-2가 100% success rate를 보고했지만 JAM-2 VHH-Fc binders는 없었습니다. 이 차이는 model 성능만의 문제가 아니라 VHH, VHH-Fc, scFv, full-length mAb, antigen valency, assay setup이 얽힌 비교입니다.
Target Set 2: epitope breadth
Target Set 2는 10개 target 각각에 대해 20개 surface epitope를 고르는 experiment입니다. Epitope는 hydrophobicity, charge, polarity, secondary structure diversity를 포괄하도록 선택했다고 설명됩니다. 각 epitope마다 top 약 600 VHH designs를 yeast display로 평가하므로, target당 약 12,000 VHHs가 들어갑니다.
Binder criterion도 분명히 나뉩니다. Designs는 1 µM, 100 nM, 10 nM, 1 nM antigen에서 yeast display/FACS/NGS로 평가되고, 100 nM target에 bind하면서 222 nM ovalbumin에는 bind하지 않는 경우 bona fide binder로 봅니다.
주요 결과는 epitope-to-epitope variability가 크다는 점입니다. 각 target의 best-performing epitope 기준 median bind rate는 약 29.5%입니다. Half of targets에서는 20개 selected epitopes 중 30–70%가 적어도 하나의 binder를 냈습니다. 하지만 일부 epitopes는 거의 또는 전혀 binder를 내지 못합니다.
Yeast-display hit와 recombinant KD의 거리
Target Set 2의 high-throughput epitope screen은 yeast-display/NGS layer입니다. 이 layer는 epitope breadth를 빠르게 보는 데 유용하지만, purified recombinant antibody KD와 같은 evidence는 아닙니다.
Report는 on-yeast binders 중 1 nM target에서도 binding한 subset을 VHH-Fc로 재발현했을 때, 10/10 targets에서 single- to double-digit nM affinities를 얻었다고 말합니다. Retrospective top-45 budget analysis에서도 4/10 targets에서 20–90% on-yeast bind rate, 6/10 targets에서 top 45 안에 confirmed single-digit nM binder가 있었다고 설명합니다.
이 결과는 epitope breadth screen이 recombinant binder discovery로 이어질 수 있음을 보여줍니다. 다만 모든 epitope hit가 purified low-nM binder나 functional modulator라는 뜻은 아닙니다. Display enrichment, recombinant expression, purified KD, function은 서로 다른 evidence layer입니다.
GPCR: native on-cell orthosteric-pocket binding
JAM-2에서 가장 흥미로운 section은 CXCR4와 CXCR7/ACKR3 GPCR입니다. Report는 proxy purified ECD나 engineered soluble scaffold reagent가 아니라, native membrane context의 full-length receptor에 직접 on-cell screen했다고 강조합니다.
Design denominator는 명확합니다. CXCR4는 736 designs, average antibody concentration 0.65 µM에서 screen합니다. CXCR7은 728 designs, average concentration 1.09 µM입니다. Binder criterion은 target-positive PathHunter cell line MFI가 matched parental line 대비 3-fold 이상인 경우입니다.
Reported bind rate는 CXCR4 86/736, 즉 11.7%입니다. CXCR7은 28/728, 즉 3.8%입니다. Prioritized 12–13 designs를 cell titration했을 때 tightest evaluated on-cell KD는 CXCR4 1.4 nM, CXCR7 23 nM입니다. Reported screen에서는 unintended GPCR cross-reactivity도 보이지 않았다고 설명합니다.
GPCR binding과 function은 다르다
이 GPCR result는 binding evidence로는 강하게 읽힙니다. 특히 CXCR4/CXCR7처럼 membrane protein target을 soluble proxy 없이 native cell context에서 직접 보는 것은 antibody design에서 의미가 큽니다.
하지만 GPCR binding은 GPCR function과 다릅니다. JAM-2는 orthosteric-pocket targeting을 말하지만, agonism, antagonism, signaling bias, internalization을 systematic하게 분류하지는 않습니다. Discussion도 mechanism-of-action classification을 남겨둡니다.
따라서 JAM-2의 GPCR claim은 “native on-cell context에서 CXCR4/CXCR7 binder를 얻었다”라는 관점에서 이해하면 충분합니다. Functional pharmacology나 cryo-EM pose validation까지 포함한 GPCR modulator story는 아닙니다. 이 지점에서는 Baker GPCR miniprotein binder처럼 function/pose까지 깊게 들어간 자료와 evidence layer가 다릅니다.
Developability panel
JAM-2는 Target Set 1/2 binders에 대해 큰 early developability panel도 제시합니다. Expression titer N=923, SEC monomericity N=341, PAIA-HIC hydrophobicity N=311, BVP ELISA polyspecificity N=821, DSF thermostability N=165입니다.
Four primary criteria인 titer, monomericity, hydrophobicity, polyspecificity를 동시에 통과한 designed antibodies는 57%라고 보고됩니다. Individual property pass rate는 VHH-Fc와 mAb 모두에서 대체로 80% 이상이라고 설명됩니다. Single-digit nM 또는 pM binders 중에도 all-criteria-passing designs가 포함됩니다.
Criteria도 source-specific합니다. Expression titer는 concurrently expressed Trastuzumab의 50% 이상, monomericity는 Protein A purification 후 ≥90% monomer, hydrophobicity는 Sirukumab benchmark보다 낮은 PAIA-HIC signal, polyspecificity는 Bococizumab benchmark보다 낮은 BVP ELISA signal, VHH-Fc thermostability는 DSF Tm 65°C threshold입니다.
Developability의 범위선
이 panel은 JAM-2에서 눈에 띄는 장점입니다. 많은 antibody design report가 binding hit에서 멈추는 반면, JAM-2는 expression, monomericity, hydrophobicity, polyspecificity, thermostability, humanness를 넓게 봅니다.
동시에 early developability와 therapeutic developability는 다릅니다. GPCR binders는 이 developability panel에 포함되지 않습니다. Humanness는 nearest human germline identity 기준이고, immunogenicity를 직접 측정한 것은 아닙니다. PAIA-HIC, BVP ELISA, SEC, DSF는 좋은 early screen이지만 PK/PD, formulation, aggregation under stress, ADA risk, in vivo behavior까지 말해주지는 않습니다.
그래서 이 section은 “drug-like antibody로 갈 수 있는 초기 조건을 상당히 넓게 봤다”라는 관점에서 보는 편이 좋습니다. “추가 optimization이 거의 필요 없다”는 식의 sales-forward claim은 evidence boundary보다 앞서갑니다.
Novelty evidence
JAM-2는 sequence와 structural novelty도 보고합니다. Double-digit-nanomolar-or-better binders from Target Sets 1 and 2에서 185/193 designs가 OAS, INDI, NCBI NR을 합친 30억 개 이상 sequence database의 nearest sequence neighbor와 10% 이상 dissimilar하다고 말합니다.
Structural novelty는 target-aligned RMSD 기준으로 봅니다. Designs의 95% 이상이 SAbDab의 closest antibody-antigen complex와 target-aligned RMSD >10 Å라고 보고됩니다.
이 결과는 trivial nearest-neighbor retrieval이 아니라는 claim을 지지합니다. 다만 structural novelty는 JAM-generated model과 target-aligned comparison에 기반합니다. Experimentally solved structures가 넓게 있는 것은 아닙니다.
Figure와 table로 보기
Target Set 1 figure/table은 16 targets × 2 formats × 45 designs/format이라는 denominator를 먼저 봐야 합니다. Average bind rate, best affinity, target-level success를 한 줄로 합치기보다 VHH-Fc와 mAb를 분리해두면 충분합니다.
Target Set 2 figure/table은 epitope breadth를 보여줍니다. 여기서는 target-level success보다 epitope-to-epitope variability가 핵심입니다. 어떤 epitopes는 binder가 잘 나오고, 어떤 epitopes는 거의 나오지 않습니다.
GPCR section은 on-cell assay criterion과 matched parental cell control을 봐야 합니다. CXCR4/CXCR7 bind rate와 KD examples는 binding evidence로 강하지만, functional classification은 다른 layer입니다. Developability figure/table은 N이 큰 장점이지만, GPCR binders가 빠져 있다는 점을 같이 봐야 합니다.
JAM, GeoFlow-V3, Chai-2와의 위치
JAM-2는 Nabla Bio의 이전 JAM과 이어집니다. JAM이 soluble targets, RBD neutralization, Target X, CLDN4/CXCR7 MPMP workflows를 넓게 보여준 first performance anchor라면, JAM-2는 더 standardized된 recombinant format, 낮은 design budget, epitope breadth, direct GPCR on-cell screen, developability panel로 확장한 report입니다.
GeoFlow-V3와 비교하면 둘 다 low-N design campaign을 강조하지만, 강조점이 다릅니다. GeoFlow-V3는 epitope-conditioned VHH design과 confidence-guided in silico evolution을 전면에 둡니다. JAM-2는 VHH-Fc와 full-length mAb, epitope breadth, GPCR on-cell binding, developability를 더 넓게 묶습니다.
Chai-2와는 closed all-atom design system의 performance comparison으로 만날 수 있습니다. 다만 Chai-2와 JAM-2의 denominator, format, assay setup은 다릅니다. “누가 더 낫다”보다 어떤 modality/assay/validation layer를 봤는지 분리하는 쪽이 안전합니다.
평가: closed antibody engine의 performance dossier
JAM-2의 가치는 AI antibody design의 evidence ladder가 어디까지 올라왔는지 보여주는 데 있습니다. 45 designs/format에서 16/16 target coverage를 말하고, epitope breadth와 native GPCR on-cell binding, developability panel까지 한 report 안에 묶은 것은 강한 performance evidence입니다.
하지만 reproducible algorithm evidence는 약합니다. Model architecture, training data, ranking/scoring detail이 닫혀 있고, measurements는 Nabla Bio 내부 assay입니다. GPCR은 binding evidence가 강하지만 systematic function classification은 없습니다. High-resolution pose validation도 extracted source 기준으로는 넓게 제시되지 않습니다.
결론적으로 JAM-2는 “공개 method로 무엇을 재현할 수 있는가”보다 “closed antibody discovery engine이 low-N recombinant screen과 developability panel에서 어느 정도 성능을 보였는가”를 보여주는 technical report입니다. Headline hit rate는 denominator, assay layer, format, validation depth와 함께 분리해 볼 때 의미가 분명해집니다.
참고
- Nabla Bio, “JAM-2: Fully computational design of drug-like antibodies with high success rates”, 2025/2026 technical report-style manuscript. - Source PDF: raw/papers/JAM2/jam2.pdf